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KIF18A的表达及其在泛癌中的诊断价值
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今天给同学们分享一篇生信文章“Comprehensive Pan-Cancer Analysis of KIF18A as a Marker for Prognosis and Immunity”这篇文章发表在Biomolecules期刊上影响因子为5.5。 结果解读
KIF18A的表达及其在泛癌中的诊断价值
TIMER数据库被用来分析KIF18A在全癌症和正常组织中的表达情况。结果表明与正常组织相比KIF18A在16种癌症中的表达上调包括BLCA、BRCA、CESC、CHOL、COAD、ESCA、GBM、HNSC、KIRC、KIRP、LIHC、LUAD、LUSC、READ、STAD和UCEC图1A。由于TIMER中的一些肿瘤没有正常组织作者将TCGA与GTEx结合起来研究KIF18A在33种肿瘤中的表达情况发现与相应的正常组织相比KIF18A在27种肿瘤中的表达上调。然而与正常组织相比LAML和TGCT中KIF18A的表达较低图1B。根据HPA数据库KIF18A在KIRC、LIHC、UCEC、LUAD、LGG和PAAD中高度表达图1C并通过A-431、U-2OS和U-251 MG细胞的免疫荧光定位获得了KIF18A的亚细胞定位包括细胞核、微管和内质网。KIF18A主要位于微管和细胞质中。在U-2 OS细胞中KIF18A不仅位于微管和细胞质中还位于细胞间的桥梁上图1D。 KIF18A与临床病理数据的关系
随后作者探讨了KIF18A与病理特征之间的关联。对于T分期ACC、KICH、KIRC、KIRP、LIHC、PAAD和PRAD的高T分期中KIF18A的表达较高而SKCM的高T分期中KIF18A的表达较低图2A。在ACC、KICH、KIRC、KIRP、LIHC、LUAD、LUSC、STAD和UCEC的晚期阶段KIF18A的表达较高图2B。在具有淋巴结转移的患者中KICH、KIRC、KIRP、LUAD、LUSC、PRAD、THCA和UVM中KIF18A的表达水平较没有淋巴结转移的患者更高。然而在COAD中具有淋巴结转移的患者中KIF18A的表达水平较没有淋巴结转移的患者更低图2C。在BLCA、CHOL、HNSC、KIRC、LIHC、OV、PAAD和UCEC中KIF18A在更高的组织学分级中表达更高图2D。作者发现KIF18A与33种肿瘤中的Ki67指数呈中度至高度相关R 0.4图2E。此外ROC曲线评估了KIF18A在33种肿瘤中的诊断意义。作者发现KIF18A在20种癌症中具有较高的诊断价值AUC 0表明KIF18A在肿瘤诊断中起着关键作用。 KIF18A的预后价值
作者选择OS、DSS和PFI来研究KIF18A在全癌症中的预后。高KIF18A表达在ACC、KICH、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD、MESO和PAAD中与不利的OS相关。然而在READ和THYM中高KIF18A表达与有利的OS相关图3A、B。至于DSSKIF18A高表达在ACC、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD、MESO和PAAD中与较短的DSS相关图3C、D。结果显示KIF18A过表达在ACC、BLCA、KICH、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD、PAAD、PCPG、PRAD和SARC中与较短的PFI相关图3E、F。因此ACC、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD和PAAD中的KIF18A过表达与较短的OS、DSS和PFI相关。此外时间相关的ROC曲线表明在ACC、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LAUD和PAAD中KIF18A的1年、3年和5年OS均在0.6以上。这些发现表明KIF18A是ACC、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD和PAAD的独立预后标志物。 KIF18A与免疫细胞浸润之间的相关性
作者使用Spearman相关性分析探索了KIF18A表达与24种免疫细胞浸润之间的关联。在33种癌症中KIF18A与Th2细胞浸润水平呈正相关其中16种癌症的相关系数大于0.6图4A、B。KIF18A表达与31种癌症中的T辅助细胞呈正相关。在大多数癌症中KIF18A与其他22种免疫细胞的浸润呈正相关或负相关。随后作者使用ESTIMATE算法计算了KIF18A与33种癌症类型的基质评分和免疫评分之间的关系。在ACC、CESC、GBM、LUAD、LUSC、OV、SARC、STAD和TGCT中KIF18A表达与基质评分和免疫评分呈负相关但与KIRC、LGG和THCA中的基质评分和免疫评分呈正相关。在某些癌症中KIF18A表达与基质评分或免疫评分呈正相关或负相关。BLCA、CHOL、COAD、DLBC、KICH、MESO、READ、SKCM、UCS和UVM的KIF18A表达与基质评分和免疫评分之间没有关联图4C。 KIF18A与免疫调节基因之间的关系
作者还调查了33种肿瘤中KIF18A与免疫调节基因的关系包括MHC、免疫刺激基因、趋化因子和趋化因子受体。在某些癌症中KIF18A的表达与免疫调节基因呈显著正相关图5A-D。此外作者发现KIF18A与PD-1、PD-L1、CTLA4、TIGIT、LAG3、HAVCR2和PDCD1LG2等免疫检查点在许多癌症中呈正相关图5E。 KIF18A的突变分析
作者使用cBioPortal数据库讨论了KIF18A基因在全癌症中的遗传变异。KIF18A的遗传变异频率在UCEC中最高6.62%主要以突变形式存在。KIF18A的第二和第三高频率出现在SKCM4.42%和BLCA3.65%同样主要以突变形式存在图6。 KIF18A与TMB、MSI、MMR基因之间的关系
作者还对KIF18A表达与TMB和MSI之间进行了相关性分析这些指标与免疫检查点抑制剂ICIs的敏感性显著相关。在ACC、BLCA、BRCA、COAD、KICH、KIRC、LAML、LGG、LUAD、LUSC、PAAD、PRAD、SARC、STAD和UCS中KIF18A与TMB呈显著正相关与THCA和THYM呈负相关图7A。KIF18A在COAD、GBM、LUSC、SARC和STAD中与MSI呈正相关在DLBC和PRAD中呈负相关图7B。此外KIF18A在大多数癌症中与MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM呈正相关但在KIRC、LGG和THYM中与EPCAM呈负相关图7C。 KIF18A表达与DNA甲基化和RNA甲基化之间的关系
作者使用UALCAN数据库检测了KIF18A在各种肿瘤中的DNA甲基化水平结果显示BLCA、HNSC、KIRP、LIHC、PRAD和UCEC中KIF18A的甲基化水平低于正常组织这可能解释了这些肿瘤中KIF18A表达高的原因。KIRC、LUSC和PAAD中观察到甲基化水平增加图8A。作者使用MethSurv对KIF18A的每个CpG位点进行了DNA甲基化水平分析和生存分析。如图8B所示KIF18A有14个甲基化探针如cg19562854、cg16786315、cg10470873、cg16497921、cg08967200、cg14744160、cg23490773、cg27309677、cg21046078、cg20566942、cg21118186、cg14927277、cg19372491和cg06544937。超甲基化的cg08967200在ACC中预示着良好的预后但在BLCA、HNSC、KIRC和LIHC中预后不佳。超甲基化的cg10470873在ACC、KIRC和LGG中预后良好但在KIRP、SKCM、STAD和UCEC中预后不佳。Cg19562854的超甲基化在ACC、LGG、MESO和PAAD中预后良好但在BLCA、COAD、KIRP和LIHC中预后不佳。cg16497921的高甲基化与KIRC和SARC的良好预后有关但与CESC、KIRP、LAML、LIHC和UCEC的不良预后相关。COAD、ESCA、LIHC、PAAD和UCEC中cg16786315的高甲基化表示预后不良。然而在KIRC、SARC和SKCM中cg16786315的低甲基化表示预后不良表S1。KIF18A可能通过甲基化影响癌症患者的预后。此外在大多数癌症中KIF18A与m6A、m5C和m1A调控基因呈正相关。然而在LAML中KIF18A与m1A调控基因无关并与少数m5C和m6A调控基因相关图8C。KIF18A可能通过影响RNA甲基化调控基因的表达水平发挥致癌作用。 KIF18A的单细胞功能分析
为了进一步研究KIF18A在肿瘤中的潜在作用作者利用CancerSEA在单个细胞水平上调查了KIF18A的功能图9A。研究结果显示KIF18A与胶质瘤的细胞周期、增殖和侵袭呈正相关。在LUAD中KIF18A与细胞周期、DNA损伤、DNA修复、转移和增殖呈正相关。SKCM中KIF18A的表达与细胞周期、增殖和DNA损伤呈正相关。在RCC中KIF18A与DNA损伤、分化、凋亡呈正相关而与细胞周期、DNA修复、DNA损伤和增殖呈正相关。然而在UVM中KIF18A与DNA修复、DNA损伤、凋亡和EMT呈负相关图9B。 药物敏感性分析
作者使用GSCALite来研究KIF18A在肿瘤中的药物敏感性。KIF18A的表达与AZD7762、Elesclomol、NSC-207895、QL-VIII58、TW37、Temsirolimus和Y-39983的50%抑制浓度IC50值呈负相关。此外KIF18A的表达与AZ628、CI-1040、Eriotinib、Lapatinib、Nutlin-3a、PD-0325901、PLX4720、RDEA119、SB590885、Trametinib、VX-11e和selumetinib等12种药物的IC50值呈正相关图10。 KIF18A的蛋白质相互作用网络和富集分析
为了进一步研究KIF18A在肿瘤发生中的潜在影响作者从GeneMANIA数据库中提取了与KIF18A相关的40个基因进行了GO和KEGG富集分析图11A。生物过程BP富集分析显示与KIF18A相关的基因主要参与染色体分离、有丝分裂核分裂、核染色体分离和姐妹染色单体分离。分子功能MF富集分析显示KIF18A在肿瘤发生中的作用与微管结合、微管结合蛋白活性和运动活性有关。作者发现与KIF18A相关的基因在细胞组分CC富集分析中富集于染色体、着丝粒区域、着丝粒和紧凑染色体着丝粒图11B。此外KEGG通路分析显示KIF18A参与了一些通路如细胞周期、卵母细胞减数分裂、孕激素介导的卵母细胞成熟等图11C。随后作者应用GSEA确定了KIF18A在肿瘤中的生物功能。作者发现KIF18A主要参与了大多数癌症的细胞周期、同源重组和DNA复制图11D。这些结果表明了KIF18A在肿瘤发生中的分子机制。 IHC对KIF18A在某些肿瘤中高表达的验证
为了进一步阐明KIF18A蛋白在肿瘤组织和正常组织中的表达差异作者从首都医科大学北京地坛医院病理科选择了10例癌症和10例癌症及其相应的正常样本进行IHC研究。IHC的半定量评分表明与相应的正常组织相比KIF18A蛋白在LIHC图12A和PAAD图12B中显著过表达。KIF18A在肿瘤中的过表达增加了KIF18A作为治疗这些癌症的新靶点的可信度。 KIF18A在LIHC和PAAD中被视为独立标记
作者使用逻辑回归分析来估计TCGA数据库中LIHC和PAAD中KIF18A表达与临床特征之间的相关性。单因素分析证实T分期、病理分期和KIF18A表达是LIHC OS的重要预后因素。通过多变量分析KIF18A的表达被确定为LIHC的独立预后因素图13AB。就PAAD而言单变量分析显示OS具有统计学意义并受T分期、N分期和KIF18A表达的影响进一步的多变量分析表明N分期和KIF18A表达被视为独立的预后因素图13CD。总之通过单变量和多变量分析KIF18A的表达被认为是LIHC和PAAD预后不良的标志。 总结
作者的研究系统地调查了KIF18A的表达与几种癌症的临床特征、预后、突变状态、DNA甲基化、RNA甲基化、TME、TMB、MSI、MMR和药物敏感性显著相关这有助于作者更好地了解KIF18A在全癌中的潜在作用。
